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Science子刊:结直肠癌药物如何发挥作用的发现将帮助更多的患者
结直肠癌是一种常见的致命疾病,治疗决定越来越多地受到每个患者体内哪些基因突变的影响。一些有特定基因突变的患者从一种名为西妥昔单抗的化疗药物中获益,尽管这种药物的作用机制尚不清楚。

Salk研究所的科学家们将计算生物学与实验研究结合起来,首次发现了这些患者对西妥昔单抗产生反应的机制,这将有助于医生为诊断为结直肠癌的患者确定更有效、更有针对性的治疗方案。该研究结果于近日发表在《Science Signaling》杂志上,展示了将计算方法和实验方法相结合的力量,以及基础科学研究如何转化为对患者的直接影响。

                         

"这项研究具有直接的临床意义,因为现在医生可以立即开始为这种突变的结直肠癌患者开出这种有效的药物,"论文的资深作者、整合生物学实验室助理教授Edward Stites表示。"这项研究还强调了建立基于基础生物化学的数学模型的必要性,可以作为理解与疾病相关的生物网络行为的工具。"

大约40%的结直肠癌患者的肿瘤细胞中存在KRAS基因突变。大多数KRAS突变体导致患者不能从西妥昔单抗中获益。KRAS G13D突变的患者是例外,似乎对西妥昔单抗有反应,但作用机制尚不清楚,因此该药物不常用于这些患者。由于可能与其他药物相互作用或不可预见的副作用,医生在开出一种没有已知机制的药物时犹豫不决。

"我们的目标是阐明携带KRAS G13D突变的肿瘤对西妥昔单抗敏感的机制,"论文第一作者、Stites实验室博士后Thomas McFall表示。"了解这一机制将有助于医生获得西妥昔单抗处方的保险支持,这将使每年1万多名结肠直肠癌患者受益。"

为了理解KRAS G13D肿瘤对西妥昔单抗产生反应的原因,研究人员首先使用计算模型来模拟复杂的反应,并根据对每个过程的生化理解和之前的临床试验数据,梳理出健康基因和突变基因之间的生化差异。这告诉他们在实验室测试中从哪里寻找,以确定和量化KRAS G13D患者反应不同的分子机制。研究人员在三个基因不同的细胞系中重复了他们的发现,以证明结果的可靠性。

在没有KRAS突变的细胞中,一种名为神经纤维蛋白的已知肿瘤抑制因子使健康的KRAS蛋白表现良好。但大多数KRAS突变过于活跃,不能被神经纤维蛋白控制。当KRAS发生突变时,神经纤维蛋白试图控制突变的KRAS,但代价是控制健康的KRAS。那么为什么KRAS G13D突变有什么不同呢?为什么它对西妥昔单抗有反应?科学家们发现,即使KRAS G13D过于活跃,它在没有神经纤维蛋白被察觉的情况下也会如此。因此,神经纤维蛋白仍然可以控制健康的KRAS。此外,研究人员证明,只要有神经纤维蛋白可以抑制健康KRAS的活性,西妥昔单抗就只能抑制肿瘤。

Stites说:"这项工作证明了计算系统生物学方法在解决个性化医疗问题方面的能力。医生可以对基因进行测序,以确定患者是否有KRAS G13D变异,如果他们携带这种突变,那么医生就可以放心地开出西妥昔单抗。这很重要,因为它将为许多癌症患者提供新的治疗选择。"

接下来,作者计划研究更多KRAS基因突变变异不与神经纤维蛋白结合的机制,因为这些变异的患者也可能通过服用西妥昔单抗获益。


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