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我国科学家揭示MLL1融合蛋白引发白血病的新机制
                                                       

美国科学院院刊PNAS杂志在线发表了南开大学药学院杨娜课题组与中科院生物物理所许瑞明课题组、范祖森课题组的合作研究成果,题为“A higher-orderconfiguration of the heterodimeric DOT1L-AF10 coiled-coil domains potentiatestheir leukemogenenic activity”。揭示了MLL1-AF10融合蛋白通过AF10的OM-LZ结构域与DOT1L非催化区的Coiled-Coil结构域形成寡聚体,引发急性白血病发生的分子机制。

作者首先通过体外共纯化实验确定了人源DOT1L C端4个串联的Coiled Coil结构域(CC0-CC3)是与AF10的OM-LZ结构域相互作用的部位。进一步分析发现尽管CC0-CC1和 CC2-CC3分别都与AF10相互作用,但亲和力和形成的寡聚形式都不同。CC0-CC1具有更强的亲和力,并且与AF10OM-LZ形成八聚体的寡聚形式,这与全部4个CC结构域与AF10OM-LZ形成复合物的寡聚形式一致。而CC2-CC3与AF10的结合力较弱,在溶液中也不以八聚体形式存在。

作者进而解析了人源DOT1L的CC0-CC1结构域与AF10OM-LZ复合物的晶体结构。结构分析显示DOT1L-AF10异二聚体的形成主要依赖CC1与LZ之间形成的亮氨酸拉链结构,这与CC2与LZ间的相互作用类似。有意思的是,虽然CC0不与AF10发生直接的相互作用,但与形成八聚体(四个异二聚体)后对称AF10分子的OM结构域发生相互作用。同时,4个AF10LZ结构域的C末端也通过自身相互作用形成四聚体进而稳定异八聚体的形成。突变OM结构域和LZ末端的相应残基,都会影响异八聚体的形成。

作者进一步通过细胞内荧光共定位实验证明了上述异八聚体形成的关键残基不影响DOT1L-AF10之间的相互作用,并通过克隆形成实验、细胞核染色观察等手段验证了DOT1L-AF10复合体的寡聚形式与二者之间的相互作用一样,对白血病细胞的增殖和去分化至关重要。并通过染色质免疫共沉淀、定量PCR等手段,验证了这种寡聚形式对MLL1-AF10招募DOT1L到特定基因区域,进而影响下游白血病相关基因的表达水平发挥的重要影响。

综上,该工作解析了MLL1-AF10致癌融合蛋白招募DOT1L的结构基础和分子机制,发现除了AF10-DOT1L之间的相互作用外,二者形成复合体的寡聚形式同样对MLL1-AF10融合蛋白的致病性起到关键作用。这些结果为基于AF10-DOT1L相互作用和寡聚形式的干扰剂的设计和开发提供了重要依据。


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