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Science子刊:我国科学家揭示靶向YY1有望治疗糖尿病肾病

--糖尿病肾病(diabetic nephropathy)是肾衰竭的主要原因,但缺乏对糖尿病肾病相关的纤维化和肾小球硬化的治疗方法。

转化生长因子β1(TGFβ1,由基因TGFB1编码)已被确定为糖尿病肾病产生的主要致病因子。然而,当前的拮抗TGFβ1的策略未能在临床试验中表现出有益的治疗结果。

在一项新的研究中,来自中国上海交通大学和复旦大学等研究机构的研究人员为了鉴定出一种不同的治疗方法,设计出一种基于质谱的DNA-蛋白相互作用筛选方法,以便发现与TGFB1启动子结合的转录阻遏物。他们鉴定出一种称为阴阳1(Yin Yang 1, YY1)的蛋白分子是一种强效的TGFB1阻遏物。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Yin Yang 1 protein ameliorates diabetic nephropathy pathology through transcriptional repression of TGFβ1”。

                             

YY1直接与TGFB1启动子区域结合,并抑制人肾小球系膜细胞(renal mesangial cell)中TGFB1的转录。在小鼠模型中,肾小球系膜细胞中的YY1水平在早期的糖尿病肾脏病变期间升高了,而在后期的糖尿病肾脏病变期间发生下降。抑制肾脏中的YY1表达会加重肾小球硬化,而肾脏中的YY1过表达减弱了肾小球硬化。

此外,尽管YY1表达较高的患者和YY1表达较低的患者具有类似的糖尿病进展,但是相比于那些YY1表达较低的患者,YY1表达较高的患者更慢地患上糖尿病肾病。

这些研究人员发现一种称为桉脂素(eudesmin)的小分子通过增加人肾小球系膜细胞中的YY1表达来抑制TGFβ1和其他的促纤维化因子,并且通过增加YY1表达来减轻糖尿病肾病小鼠模型中的糖尿病肾脏病变。

这些结果表明在糖尿病小鼠患上糖尿病肾病的过程中,YY1是一种强效的TGFB1转录阻遏物,靶向YY1的小分子可能成为一种有前途的治疗糖尿病肾病的方法。


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